B lenfositlerinin gelişim basamaklarını etkileyen ve kemik iliğindeki öncül B lenfositlerinin olgunlaşmasında blok ile sonlanan genetik kusurlar, periferik kanda B hücrelerinin yokluğu ve agammaglobulinemi ile karakterize primer immün yetmezlik hastalıklarına neden olur (1-7). Bu hastaların büyük kısmında (%85) Bruton tirozin kinaz (Btk) geninde mutasyon saptanmakta ve bu durum erkek olgularda görülen Bruton Hastalığı’na yol açmaktadır (8-10). Geri kalan % 15 olguda ise IGHM (3), L14.1 (4), CD79A (5) ve BLNK (6) genlerinde mutasyonlar bildirilmiştir. Hem kız ve hem de erkek olgularda çok nadir olarak görülen bu durum, otozomal çekinik agammaglobulinemi olarak tanımlanmaktadır (3-8,11).

Bruton Hastalığı (XLA)’nda anormal gen X kromozomu (Xq22.1) üzerinde bulunur ve kodladığı enzim olan Bruton tirozin kinaz (Btk) aktivitesi düşük veya yoktur. Bu enzim B lenfositlerinin kemik iliğindeki tüm gelişim ve farlılaşma evrelerinde rol oynamaktadır. Btk gen mutasyonlarının %30’u sporadik olarak görülür (7,12-14). XLA, kural olarak erkek çocuklarda görülür. İnsidansı yüz binde birdir. Hastaların serum immünglobulinleri ileri derecede düşük düzeyde saptanır. Aşı antijenlerine karşı antikor yanıtının oluşmaz (difteri, tetanoz, boğmaca, h.influenza gibi). Hastaların %10-25 kadarında nötropeni saptanır. Periferik kanda B lenfositlerinin saptanamadığı bu hastalarda pyojenik bakteryel enfeksiyonlar, anneden geçen IgG yapısındaki antikorların ortadan kalktığı dönemde, yani hayatın altıncı ayından sonra başlamaktadır. Hastaların % 20 kadarında ise bulgular 3-5 yaşından sonra başlamaktadır (7,12-16). Enfeksiyonlar genellikle üst ve alt solunum yolları ile gastrointestinal sistemi tutar. Pnömokok, h.influenza, s.aureus ve pseudomonas türleri ile sepsis, menenjit ve septik artrit türü enfeksiyonlar görülür. Giardia lamblia enfeksiyonu kronikleşmeye meyillidir. Echo virus, coxcakie virus ve poli virus gibi enteroviruslar mortalitesi yüksek santral sinir sistemi enfeksiyonlarına neden olabilir. Canlı polio aşısı (sabin) da poliomyelite yol açabilir (12-16)

Hastaların tonsil, adenoid ve lenf bezleri hipoplastik bulunur veya gelişmez. Kronik otit, sinüzit, mastoidit bulguları ile tekrarlayan akciğer enfeksiyonlara bağlı bronşiektazi en sık görülen kronik problemlerdir. Bunlara büyüme geriliği ve çomak parmak da eşlik eder (12-16). Hastaların izleminde kornea, konjunktiva, retina ve irisi ilgilendiren göz patolojilerini de saptamak mümkündür (17). Nadir bir durum ise büyüme hormonu eksikliği ile birlikte agammaglobulineminin birlikte görülmesidir (12).

Tedavinin temelini B lenfosit yokluğu nedeniyle sentez edilemeyen  immünglobulinleri hastaya dışarıdan vermek oluşturur. Yarılanma ömrü 3 hafta olan IgG nin serum düzeyini 500 g/dl nin üstünde tutmak için, genellikle 400 mg/kg/doz 3 haftada bir immünglobulin uygulaması yapılır (12,14,16). Tedavide önemli bir diğer yaklaşım enfeksiyonların acilen tedavi edilmesidir (13,14,16). Tüm hekimlerin bilmesi gereken en önemli nokta, bu hastalarda canlı aşıların yapılmaması gerektiğidir. Çünkü canlı aşı sonrası disseminasyon görülebilir. Unutmaması gereken bir diğer nokta da, bu hastaların aile bireylerine de canlı aşı yapılmaması gerektiğidir (14).

Erken yaşta enfeksiyonların başladığı, belirgin hipogammaglobulinemi veya agammaglobulinemisi olup, B hücresi bulunmayan tüm erkek olgularda Btk mutasyonu saptanamaz (10,12). Bu hastalar otozomal çekinik geçiş gösteren, agammaglobulinemi ve periferik kanda B lenfositlerinin bulunmayışı ile karakterize, hem erkek ve hem de kız çocuklarda görülen heterojen bir hastalık grubunu oluştururlar (10,12). Bu hastaların genetik analizinde B lenfosit gelişimini etkileyen diğer genlerde (IGHM, L14.1, CD79A ve BLNK) mutasyonlar bildirilmiştir. Ancak bu olguların % 5-10 kadarında halen genetik kusur gösterilememiştir (3-8,10-12). Otozomal çekinik geçişli agammaglobulinemili hastaların klinik belirtileri ve laboratuvar bulguları Bruton Hastalığına benzer, ancak klinik gidiş çok daha şiddetlidir (10,12,13,16). Deri enfeksiyonları, nötropeni, pseudomonas ve stafilokok sepsisleri ile seyreden bir klinik tablo dikkat çekicidir. Bu hastaların tedavisinde genel yaklaşım Bruton Hastalığındaki tedavi yaklaşımı gibidir (9,10).

B hücre yetersizliği, yaygın değişken immün yetmezlik gibi sık görülen veya Hiper IgM sendromu gibi oldukça nadir görülen diğer immün yetmezliklere de eşlik edebilir. Yaygın değişken immün yetmezlikli hastaların bir kısmının periferik kanlarında B hücreleri bulunurken bir kısmında bulunmaz. Hastalar hipogammaglobulinemik olup, aşı antijenlerine antikor yanıtları yetersizdir. Otoimmün hastalıklar klinik tabloya eşlik edebilir. Tedavide immünglobulin desteği ve antibiyotik proflaksisi uygulanır. Hiper IgM sendromunda ise immünglobulin sınıf dönüşümü gerçekleşemez ve sürekli IgM yapımı devam eder. Tedavisinde kemik iliği nakli, immünglobulin desteği ve antibiotik proflaksileri uygulanır (1,14,16).

Kaynaklar:

1. Van Zelm MC, Reisli I, van der Burg M, et al. An antibody deficiency syndrome due to mutations in the CD19 gene. N Eng J Med 2006: 354; 1901-12
2. Rudd CE. Disabled receptor signaling and new primary immunodeficiency disorders. N Eng J Med 2006: 354; 1874-77
3. Yel L, Minegishi Y, Coustan-Smith E, et al. Mutations in the mu heavy-chain gene in patients with agammaglobulinemia. N Engl J Med 1996; 335: 1486-93.
4. Minegishi Y, Coustan-Smith E, Wang YH, Cooper MD, Campana D, Conley ME. Mutations in the human lambda 5/14.1 gene result in B cell deficiency and agammaglobulinemia. J Exp Med 1998; 187: 71-7.
5. Minegishi Y, Coustan-Smith E, Rapalus L, Ersoy F, Campana D, Conley ME. Mutations in Ig-alpha (CD79a) result in a complete block in B-cell development. J Clin Invest 1999; 104: 1115-21.
6. Minegishi Y, Rohrer J, Coustan-Smith E, et al. An essential role for BLNK in human B cell development. Science 1999; 286: 1954-7.
7. Conley ME, Rohrer J, Rapalus L, Boylin EC, Minegishi Y. Defects in early B-cell development: comparing the consequences of abnormalities in pre-BCR signaling in the human and the mouse. Immunol Rev 2000;178:75-90.
8. Conley ME, Mathias D, Teadaway7 J, Minegishi Y, Rohrer T. Mutations in btk in patients with presumed X-linked agammaglobulinemia. Am J Med Genet 1998; 62: 1034-43.
9. Conley ME. Autosomal recessive agammaglobulinemia. In: Ochs HD Smith CIE Puck JM. Primary Immunodeficiency Diseases. A molecular and genetic approach. 2nd ed. New York: Oxford University Press Inc. 2007: 304-312.
10. Conley ME, Broides A, Hernandez-Trujillo V, et al. Genetic analysis of patients with defects in early B-cell development. Immunol Rev. 2005; 203: 216-34.
11. Milili M, Antunes H, Blanco-Betancourt C, et al. A new case of autosomal recessive agammaglobulinaemia with impaired pre-B cell differentiation due to a large deletion of the IGH locus. Eur J Pediatr 2002;161: 479-84.
12. Smith CIE Satterthwaite AB Witte ON. X-linked agammaglobulinemia: A disease of BTK tyrosine kinase. In: Ochs HD Smith CIE Puck JM. Primary Immunodeficiency Diseases. A molecular and genetic approach. 2nd ed. New York: Oxford University Press Inc. 2007: 279-303.
13. Buckley RH. The immunologic system and disorders. In: Behrman RE Kliegman RM Jenson HB (eds). Nelson Textbook of Pediatrics. 17th ed. Philadelphia. Saunders. 2004 681-700.
14. Ochs HD Stiehm ER Winkelstein JA. Antibody deficiency. In: Stiehm ER Ochs HD Winkelstein JA (eds). Immunologic Disorders in infants and children. 5th ed. Philadelphia. Elsevier Saunders. 2004 357-73.
15. Conley ME Hovard V. Clinical findings leading to the diagnosis of X-linked agammaglobulinemia. J Pediatr 2002 141: 566-71.
16. Schroeder HW. Primary antibody deficiencies. In: Rich RR Fleisher TA Shearer WT Kotzin BL Schrıeder HW (eds). Clinical Immunolgy. Principal and Practice. 2nd ed. 2001 34.1-34.15.
17. Reisli I, Artac H, van der Burg M, Ozturk BT. Iris atrophy in a patient with X-linked agammaglobulinemia. Can J Ophthalmol 2007; 42: 882-3.